Mai Tuyên, Trần Minh Yến, Ngô Đại Quang

Summary

On the pulpose to increase the effectiveness of the sulfaguanidine synthesis process, some reactions, such as ion exchange, transposition and hydrolysis were studied in more detail.

In order to increase the yield of the sulfaganidine it is necessaly for the synthesis process to be realized under the conditions for the guanidine group, being protected to the highest degree. When the transposition is realized in the meltable mixture the reaction time is shortened and the product yield is increased. Also, the yield of the reaction product is increased, when the hydrolysis reaction is realized in a NaOH solution of higher concentration during a smaller period of time.

Sulfaguanidin là một loại thuốc tổng hợp có tính kháng khuẩn. Thực tế nó không bị hấp thụ nên ít gây tai biến. Trong điều trị, sulfaguanidin được dùng xử lý có hiệu quả các bệnh lỵ trực trùng và ỉa chảy do E. Coli [1]

Tổng hợp hoá học sulfaguanidin thường xuất phát từ acetanilid và qua các giai đoạn: sulfoclo hoá, tổng hợp sulfocanxi, chuyển đổi ion, chuyển vị và thuỷ phân [2] .

Phản ứng giữa acetanilid và axit closulfonic cho hiệu suất tốt khi tỷ lệ số moi giữa hai chất phản ứng đó là 1:5, còn tổng hợp sulfocanxi được thực hiện bằng phản ứng giữa sulfoclorua và dung dịch canxihydroxianamit. Hai phản ứng này hầu như đã xác định được các thông số tối ưu [3]

Trong công trình nghiên cứu này chúng tôi tập trung khảo sát kỹ thêm các giai đoạn : chuyển đổi ion, chuyển vị và thuỷ phân, nhằm nâng cao hiệu quả của quá trình tổng hợp sulfaguanidin.

Trong thực tế, thường tiến hành liên tiếp phản ứng chuyển đổi ion :

(CH₃COOHNC₆H₄SO₂NCN)₂Ca²⁺ + (NH₄)₂SO₄ CaSO₄ + 2CH₃COHNC₆H₄SO₂NCN.NH₄⁺

Và phản ứng chuyển vị nội phân tử :

CH₃COHNC₆H₄SO₂NCN.NH₄⁺ CH₃COHNC₆H₄SO₂NHC(NH)NH₂

Chúng tôi đã tiến hành 2 phản ứng đó bằng cách dùng 21 gam sunfocanxi khô để tạo huyền phù với nước cất. Phản ứng chuyển đổi ion được thực hiện với (NH₄)₂SO₄ . Khi nhiệt độ đạt 65^oC, giữ nhiệt độ đó trong 30 phút, để nguội và lọc bỏ CaSO₄ . Cô dịch lọc đến hết nước. Khi đạt nhiệt độ 110^oC, cho thêm glyxerin và khuấy để tiến hành phản ứng chuyển vị ở nhiệt độ và thời gian khác nhau. Để nguội và cho thêm ít nước lạnh vào hỗn hợp phản ứng để kết tủa axetylsulfaguanidin (ASG). Lọc lấy kết tủa, sấy khô và thu được sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy ở 250^oC- 256^oC (bảng 1 ).

Bảng 1: Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian đến phản ứng chuyển vị

Như vậy, trong các điều kiện nghiên cứu hiệu suất ASG cao nhất cũng chỉ đạt 58 %

Khảo sát riêng phản ứng chuyển đổi ion, chúng tôi thu được hiệu suất sunfoamoni gần toàn lượng (98%). Khi đưa sunfoamoni vào chuyển vị ở 160-165^oC trong 2 giờ thì thu được hiệu suất trung bình là 58,6%. Từ những nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy cần phải tìm điều kiện để nâng cao hiệu quả của phản ứng chuyển vị. Trong thực nghiệm, chúng tôi quan sát được sự giải phóng NH₃ trong điều kiện phản ứng chuyển vị. Có thể là sau khi tạo thành, nhóm guanidin bị phân huỷ một phần và giải phóng NH₃. Như vậy muốn nâng cao hiệu suất ASG, cần tiến hành phản ứng chuyển vị trong điều kiện nhóm guanidin được bảo vệ tối đa.

Để đạt mục đích đó, phải tiến hành phản ứng chuyển vị trong điều kiện có nguồn cung cấp ion amoni. Khả năng ấy được tìm thấy trong điều kiện sử dụng hỗn hợp các hợp chất trợ dung như NH₃Cl, Urê, acetamit, CaCl₂, NaCl hay hỗn hợp của một vài chất đó [4-6] .

Chúng tôi đã sử dụng hỗn hợp các chất trở dụng gồm NH₄Cl, Urê và NaCl, là những chất dễ tìm và rẻ tiền, Điều kiện tiến hành phản ứng và kết quả thực hiện được trình bày trong bảng 2

Bảng 2 : Điều kiện và kết quả tiến hành phản ứng chuyển vị trong hỗn hợp nóng chảy.

So sánh những kết quả trong bảng 1 và 2. Có thể nhận thấy việc tiến hành phản ứng trong hỗn hợp nóng chảy cho hiệu suất cao hơn nhiều.

Phản ứng thuỷ phân cắt nhóm axetyl xảy ra trong môi trường kiềm:

CH₃COHNC₆H₄SO₂NHC(NH)NH₂ + NaOH ® H₂NC₆H₄SO₂NHC(NH)NH₂ + CH₃COONa

Trước hết, chúng tôi tiến hành phản ứng thuỷ phân với dung dịch NaOH nồng độ 5 hay 10% ở nhiệt độ 60 hay 80^oC. sulfaguanidin (SG) thô được tinh chế lại cho đến khi đạt nhiệt độ nóng chảy như quy định trong Dược điển Việt nam I. Trong những thí nghiệm này, khi thay đổi nồng độ dung dịch NaOH không ảnh hưởng đến hiệu suất của SG, tuy thời gian phản ứng được rút ngắn, còn khi tăng nhiệt độ, thì thời gian phản ứng được rút ngắn, nhưng hiệu suất lại giảm từ 58 xuống 47%. Có thể là do tiếp xúc lâu với NaOH trong điều kiện nhiệt độ thuỷ phân, một phần nhóm guanidin bị phân huỷ.

Chúng tôi dự đoán rằng nếu rút ngắn thời gian tiếp xúc của ASG với NaOH ở nhiệt độ thuỷ phân thì việc phân huỷ nhóm guanidin bị hạn chế.

Trên cơ sở đó, chúng tôi đã tiến hành phản ứng thuỷ phân bằng dung dịch NaOH có nồng độ cao hơn (40%) và ở nhiệt độ sôi của dung dịch (95- 98^oC), đồng thời rút ngắn thời gian phản ứng. Kết quả thu được xác nhận dự đoán trên đây hiệu suất SG tăng lên và đạt trên 80% (bảng 3).

Bảng 3: Thuỷ phân ASG bằng dung dịch NaOH 40%

Từ những kết quả thực nghiệm thu được trong công trình này có thể rút ra kết luận chính như sau.

1. Nhóm guanidin trong phân tử rất dễ bị phân huỷ trong môi trường kiềm ở nhiệt độ cao. Muốn nâng cao hiệu suất SG cần phải tiến hành các phản ứng tổng hợp trong điều kiện bảo vệ tốt nhất nhóm đó.

2. Phản ứng chuyển vị được thực hiện trong hỗn hợp nóng chảy vừa rút ngắn thời gian phản ứng vừa nâng cao hiệu suất ASG.

3.Phản ứng thuỷ phân thực hiện bằng dung dịch NaOH nồng độ cao và giảm thời gian phản ứng cho khả năng đạt hiệu suất SG cao.

Lời cảm ơn: Các tác giả xin cảm ơn UBKHNH - nay là Bộ KH- CN- MT đã hỗ trợ kinh phí cho việc thực hiện công trình nghiên cứu này, GS. Lê Quang Toàn đã khích lệ và tham gia thảo luận các kết quả thu được

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 / Hướng dẫn sử dụng thuốc LHCHDVN 1968 , tr, . 8 7 Phạm Song chủ nhiệm

2/ L. Pavlov, S.Stanev, V.Kameduleski. Technologina khimokotamaxevtichnite proizvodstva T2, Sofia, 1969 tr,141 .

3/ Mai Tuyên và cộng tác viên: Công trình nghiên cứu KHKT 1986- 1990 Của viện HHCN Hà Nội 1990 tr. 28

4/ V. Hannel, Pol. Pat. No 42934

5/ US.Pat. No 2,380,006

6/ D. Nesteruk Szbekompek. Prysemat. Chem. 40,34 (SG), CA, 55 292 04 (1961).