VINACHEM

Ngày 3.10.2018, Giải Nobel Hóa học 2018 đã được trao cho 3 nhà khoa học: Frances H. Arnold, George P. Smith và Gregory P. Winter với những công trình nghiên cứu có thể giúp con người sử dụng sức mạnh của quá trình tiến hóa.

Một nửa giải thưởng Nobel Hóa học năm nay thuộc về nhà khoa học nữ Frances H. Arnold (Viện Công nghệ California, Mỹ) vì đã xúc tiến quá trình tiến hóa có định hướng của các enzym - những protein đóng vai trò xúc tác các phản ứng hóa học. Hiện nay, những enzym được tạo ra từ quá trình tiến hóa có định hướng đang được sử dụng để sản xuất nhiều loại sản phẩm phục vụ cuộc sống con người, từ nhiên liệu sinh học cho tới dược phẩm.

Một nửa giải thưởng còn lại thuộc về bộ đôi nhà khoa học George P. Smith (Đại học Missouri, Mỹ) và Gregory P. Winter (Đại học Cambridge, Anh) vì có công phát triển và ứng dụng phương pháp hiển thị trên thể thực khuẩn và sử dụng vi khuẩn để sản xuất protein theo yêu cầu. Phương pháp này đã cho ra đời những dược phẩm đang được sử dụng rộng rãi với doanh số lên đến hàng tỷ USD/năm.

Về cơ bản, phương pháp hiển thị trên thể thực khuẩn là một dạng khác của tiến hóa có định hướng. Cả hai phương pháp nói trên đều tạo ra những phân tử mới bằng cách sử dụng bộ máy tổng hợp sinh học của tự nhiên: Phương pháp của giáo sư Frances H. Arnold tạo ra những enzym mới, còn phương pháp hiển thị trên thể thực khuẩn sử dụng kháng thể để tạo ra dược phẩm mới.

Một thành viên ủy ban Nobel giải thích, cả ba nhà khoa học nói trên đều đ㠓áp dụng các nguyên lý của Darwin trong ống nghiệm”.

Tiến hóa có định hướng

Vậy tiến hóa có định hướng là gì và nó có liên quan như thế nào với hóa học?

Nữ giáo sư Frances H. Arnold tóm tắt một cách ngắn gọn: “Với tiến hóa có định hướng, chúng tôi tạo ra một lĩnh vực mới trong thí nghiệm hóa học và có thể nói là tác động đến quá trình tiến hóa của enzym để chúng xúc tác các phản ứng hữu ích”.

Enzym có thể giúp tăng tốc rất nhanh các phản ứng hóa học trong môi trường nước và ở nhiệt độ phòng. Chúng có khả năng tạo ra liên kết riêng mà không làm rối loạn các nhóm chức năng khác, chúng cũng thường có tính chọn lọc đối ảnh. Vì vậy, dễ hiểu vì sao các nhà hóa học thường thích sử dụng enzym để xúc tác các phản ứng.

Tuy nhiên, nhiều liên kết mà các nhà hóa học quan tâm tìm kiếm lại không được tạo ra bởi các enzym tự nhiên. Nguyên nhân là vì cơ thể sinh vật không bao giờ cần phát triển khả năng tạo ra những liên kết như liên kết cacbon-silic.

Tuy phần lớn enzym được cấu tạo chỉ từ 20 axit amin khác nhau, hàng nghìn khối protein như vậy có thể tạo ra các enzym riêng rẽ. Ngoài những thách thức về tổng hợp, việc hiểu cách liên kết chúng để tạo thành chất xúc tác hữu ích là vô cùng khó khăn. Đó là lý do vì sao giáo sư Arnold đã từ bỏ cách tiếp cận này, thay vào đó bà sử dụng bộ máy tinh vi của tự nhiên với khả năng cho phép vi khuẩn tiến hóa để có thể tiêu hóa và phân hủy các hợp chất tổng hợp do con người sản xuất ra, ví dụ các chất dẻo.

Nghiên cứu của giáo sư Arnold về tiến hóa có định hướng đã bắt đầu với những enzym có tính chất tương tự enzym mong muốn. Trong các khảo sát ban đầu của mình, giáo sư Arnold đã tạo ra enzym có thể phân hủy liên kết peptit trong dung môi hữu cơ. Protein tự nhiên chỉ làm những việc như vậy trong môi trường nước - dung môi hữu cơ làm thay đổi cấu trúc của protein và ngăn không cho chúng hoạt động.

Sau đó, giáo sư Arnold đã đưa một loạt thay đổi ngẫu nhiên - đột biến - vào gen mã hóa enzym phân hủy peptit. Các dạng khác nhau của gen đột biến này được đưa vào vi khuẩn và vi khuẩn đã bắt đầu tạo ra nhiều loại enzym gần giống nhau. Khi đó, giáo sư arnold lựa chọn những vi khuẩn có khả năng tạo ra enzym hoạt động tốt nhất trong dung môi hữu cơ và cho những vi khuẩn này trải qua các vòng tiến hóa tiếp theo trong ống nghiệm.

Chỉ sau 3 thế hệ, vi khuẩn đã tạo ra enzym có khả năng hoạt động trong dung môi hữu cơ tốt hơn 256 lần so với enzym gốc.

Phương pháp tiến hóa có định hướng của giáo sư Arnold không chỉ tạo ra những chất xúc tác với khả năng thực hiện tất cả các loại phản ứng hóa học phức tạp mà còn giúp cho việc sản xuất enzym và nhiên liệu sinh học trở nên thân thiện môi trường hơn.

Kỹ thuật hiển thị trên thể thực khuẩn

Kỹ thuật hiển thị trên thể thực khuẩn là gì và vì sao các nhà khoa học phát triển kỹ thuật này được trao 1/2 giải Nobel hóa học trong năm nay?

Hiển thị trên thể thực khuẩn là phương pháp sử dụng virut lây nhiễm và tái tạo trong vi khuẩn để tạo ra các protein mới. Phương pháp này do nhà khoa học George P. Smith phát minh và ban đầu được sử dụng để tìm xem những gen nào mã hóa những protein nào.

Nhà khoa học Gregory P. Winter đã nhận thấy kỹ thuật hiển thị trên thể thực khuẩn có thể được áp dụng cho các việc khác. Trong các thí nghiệm, ông đã gài gen kháng thể vào thể thực khuẩn và thấy rằng thể thực khuẩn đã nhanh chóng đưa các protein hình chữ y của kháng thể vào lớp vỏ của chúng. Nhờ đó, các kháng thể có thể gắn chặt vào vi khuẩn và virut, chúng báo hiệu để các tế bào miễn dịch phá hủy những kẻ thâm nhập này. Đây là phương pháp điều trị có giá trị đối với các bệnh tự miễn dịch và một số loại ung thư.

Thể thực khuẩn là những cấu trúc sinh học đặc biệt đơn giản - một số nhà khoa học thậm chí cho rằng không thể gọi chúng là những cấu trúc “sống”. Chúng có chứa một số vật liệu di truyền được bọc trong vỏ protein. Tương tự như virut, chúng không thể tự sinh sản mà thay vào đó chúng chiếm đoạt cơ chế trao đổi chất của vi khuẩn.

Nhà khoa học Smith đã nhận thấy có thể gài bất cứ gen nào vào phần có chứa “bản vẽ thiết kế” cho vỏ protein trong bộ gen của thể thực khuẩn. Khi thể thực khuẩn tự nhân đôi, protein được mã hóa bởi gen đã cài vào sẽ nằm trong vỏ của thể thực khuẩn.

Do thể thực khuẩn có thể làm việc với hầu như tất cả các protein, Winter đã bắt đầu sử dụng những thể thực khuẩn này để tạo ra kháng thể. Để tìm ra kháng thể có khả năng chống bệnh tốt nhất, ông đã cho thể thực khuẩn mang kháng thể tác động vào tác nhân đích gây bệnh - ví dụ một protein hoặc một đoạn DNA.

Những thể thực khuẩn mà kháng thể của chúng không bám chặt vào đích sẽ được loại bỏ trong bước tinh chế. Những thể thực khuẩn có khả năng hoạt động tốt sẽ được cho đột biến gen một cách ngẫu nhiên và việc tìm kiếm những kháng thể có khả năng bám chặt nhất vào đích sẽ được lặp lại. Khi lặp lại chu kỳ này một số lần, các nhà khoa học đã tạo ra những kháng thể liên kết mạnh với đích và do đó về lý thuyết có thể sử dụng làm thuốc chữa bệnh.

Kỹ thuật hiển thị trên thể thực khuẩn đã tạo ra một phương pháp hoàn toàn mới để tạo thành kháng thể. Trước khi kỹ thuật này được phát minh, các nhà khoa học phải dựa vào chuột để làm ra kháng thể, nhưng những kháng thể đó thường không được hệ miễn dịch của cơ thể con người chấp nhận, vì vậy chúng không thể được sử dụng để sản xuất thuốc. Trong khi đó, những kháng thể được tạo ra bởi thể thực khuẩn như trên là kháng thể của con người, vì vậy không có vấn đề về dung nạp.

Ứng dụng thực tế

Nhờ phương pháp tiến hóa có định hướng, nhóm nghiên cứu của giáo sư arnold đã tạo ra vi khuẩn escherichia coli đột biến gen với quá trình tổng hợp sinh học đã được biến đổi, cho phép chúng chuyển hóa đường thành isobutanol - tiền chất để sản xuất nhiên liệu và chất dẻo.

Nhiều sáng chế của giáo sư Arnold trong lĩnh vực tiến hóa có định hướng đang có tiềm năng ứng dụng lớn trong công nghiệp. Ví dụ, enzym lipaza được biến đổi trong quá trình tiến hóa có định hướng đang được sản xuất ở những lượng rất lớn và được bổ sung vào chất giặt rửa để phân hủy mỡ.

Công ty Provivi do giáo sư arnold sáng lập đang phát triển các loại thuốc bảo vệ thực vật dạng sinh học bằng cách áp dụng phương pháp tiến hóa có định hướng.

Trong khi đó, năm 2002 dược phẩm đầu tiên được sản xuất hoàn toàn bằng phương pháp hiển thị trên thể thực khuẩn đã được Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Mỹ (FDA) chấp thuận. Dược phẩm này là Humira với hoạt chất adaliumab, nó trung hòa độc tố protein gây viêm nhiễm và gây ra các bệnh tự miễn dịch như vảy nến, viêm ruột Crohn, thấp khớp. Hiện nay, Humira là dược phẩm bán chạy nhất trên thế giới, đạt doanh số 16 tỷ USD trong năm 2016 và 18,4 tỷ USD trong năm 2017.

Mặc dù vậy, đây mới chỉ là những bước đi đầu tiên, mở ra thời kỳ mới của các loại thuốc kháng thể với tiềm năng vô cùng to lớn. Dựa trên công cụ tiến hóa có định hướng, các nhà khoa học đang tiếp tục tìm kiếm những kháng thể có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư hoặc điều trị bệnh than.

LH

Theo ChemistryWorld, 10-14